أُحرِز تقدم كبير في العلاجات للمرضى غير المقيمين في المستشفى المصابين بكورونا الجديد (كوفيد-19/ COVID-19)، لكن الإمداد بالعلاج والوصول إليه لا يزال محدوداً، وتلخص هذه المقالة العلاجات المتاحة حالياً للمرضى غير المقيمين في المستشفى لعلاج متغير Omicron، بما في ذلك مبادئ التخصيص العادل.
المرضى الذين يعانون من COVID-19 خفيف أو معتدل هم أولئك الذين يعانون من أعراض الجهاز التنفسي والأعراض الجهازية، ولكن لا يعانون من نقص الأكسجة أو تسارع التنفس أو غيرها من المضاعفات التي تتطلب دخول المستشفى أو تؤدي للموت.
تستهدف الأدوية المضادة للفيروسات مراحل مختلفة من دورة حياة SARS-CoV-2. ترتبط الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ SARS-CoV-2 بالبروتين الشائك الفيروسي، ما يمنع الالتصاق والدخول إلى الخلايا. نيرماتريلفير - ريتونافير (Nirmatrelvir-ritonavir) يثبط الأنزيم البروتيني الرئيسي SARS-CoV-2، الذي يشق البروتينات الفيروسية إلى بروتينات غير بنائية ضرورية للتكاثر، ويستهدف كل من مولنبيرافير (Molnupiravir) وريمديسيفير (remdesivir) تكاثر الحمض النووي الريبي SARS-CoV-2. فالأول يحثّ على حدوث طفرات في الحمض النووي الريبي، ما يؤدي إلى فيروس غير قادر على التكاثر، والأخير عبارة عن عقار أولي للنيوكليوتيدات يثبط بوليميريز الحمض النووي الريبي الفيروسي.
بسبب الطفرات في بروتين الشوكة الفيروسية لمتغير أوميكرون Omicron، فإن معظم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المتاحة حالياً لمكافحة SARS-CoV-2 قد قللت من نشاطها، ومن المتوقع أن تظل نيرماتريلفير - ريتونافير (Nirmatrelvir-ritonavir) وريمديسيفير remdesivir ومولنبيرافير molnupiravir، التي تستهدف مناطق فيروسية أكثر حفظاً، نشطة ضد أوميكرون Omicron.
المرضى الذين يعانون من COVID-19 خفيف أو معتدل هم أولئك الذين يعانون من أعراض الجهاز التنفسي والأعراض الجهازية، ولكن لا يعانون من نقص الأكسجة أو تسارع التنفس أو غيرها من المضاعفات التي تتطلب دخول المستشفى أو تؤدي للموت.
تستهدف الأدوية المضادة للفيروسات مراحل مختلفة من دورة حياة SARS-CoV-2. ترتبط الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ SARS-CoV-2 بالبروتين الشائك الفيروسي، ما يمنع الالتصاق والدخول إلى الخلايا. نيرماتريلفير - ريتونافير (Nirmatrelvir-ritonavir) يثبط الأنزيم البروتيني الرئيسي SARS-CoV-2، الذي يشق البروتينات الفيروسية إلى بروتينات غير بنائية ضرورية للتكاثر، ويستهدف كل من مولنبيرافير (Molnupiravir) وريمديسيفير (remdesivir) تكاثر الحمض النووي الريبي SARS-CoV-2. فالأول يحثّ على حدوث طفرات في الحمض النووي الريبي، ما يؤدي إلى فيروس غير قادر على التكاثر، والأخير عبارة عن عقار أولي للنيوكليوتيدات يثبط بوليميريز الحمض النووي الريبي الفيروسي.
بسبب الطفرات في بروتين الشوكة الفيروسية لمتغير أوميكرون Omicron، فإن معظم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المتاحة حالياً لمكافحة SARS-CoV-2 قد قللت من نشاطها، ومن المتوقع أن تظل نيرماتريلفير - ريتونافير (Nirmatrelvir-ritonavir) وريمديسيفير remdesivir ومولنبيرافير molnupiravir، التي تستهدف مناطق فيروسية أكثر حفظاً، نشطة ضد أوميكرون Omicron.
خيارات العلاج في عصر أوميكرون
سوتروفيماب Sotrovimab
يُصرَّح حالياً بثلاثة منتجات من الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لبروتين الشوكة في الولايات المتحدة لعلاج المرضى المعرضين لمخاطر عالية غير المحتجزين في المستشفى، والذين يعانون من كوفيد-19/ COVID-19 الخفيف إلى المتوسط، في غضون 10 أيام من ظهور الأعراض، والمنتجات الثلاثة هي:- باملانيفيماب بلس إيتيسيفيماب bamlanivimab plus etesevimab.
- ساسيريفيماب بلس إمديفيماب casirivimab plus imdevimab.
- سوتروفيماب sotrovimab.
وأظهرت الدراسة المختبرية التي راجعها النظراء انخفاضاً ملحوظاً في نشاط باملانيفيماب/ إيتيسيفيماب bamlanivimab /etesevimab وساسيريفيماب/ إمديفيماب casirivimab /imdevimab ضد أوميكرون Omicron.
على النقيض من ذلك، ظل سوتروفيماب نشطاً، ونتيجة لذلك، توصي إرشادات علاج كوفيد-19/ COVID-19 المعاهد الوطنية للصحة (NIH) باستخدام sotrovimab، ولكن ليس باملانيفيماب/ إيتيسيفيماب bamlanivimab /etesevimab أو ساسيريفيماب/ إمديفيماب casirivimab /imdevimab، في المناطق التي ينتشر فيها أوميكرون بشكل كبير.
نيرماترلفير ريتونافير Nirmatrelvir-Ritonavir
جرت صياغة نيرماتريلفير مع ريتونافير لتثبيط استقلاب CYP3A من نيرماترلفير وتحقيق مستويات علاجية. وفي التجربة السريرية التي ضمت 2246 مرضى كوفيد-19 غير محجوزين في المستشفى، وقُسِّموا عشوائياً إما لتلقي nirmatrelvir-ritonavir أو الدواء الوهمي، المشاركون الذين تلقوا نيرماترلفير ريتونافير كان لديهم انخفاض بنسبة 88٪ في دخول المستشفى أو الوفاة مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي، وفي 22 كانون الأول (ديسمبر) 2021، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأميركية (FDA) ترخيصاً لاستخدام نيرماترلفير ريتونافير في حالات الطوارئ لعلاج COVID-19 الخفيف إلى المعتدل لدى المرضى البالغين والأطفال (الذين تراوح أعمارهم بين 12 عاماً و40 كجم)، والذين لديهم خطر كبير لتدهور الوضع وخلال 5 أيام من ظهور الأعراض.لأن ريتونافير يثبط CYP3A، فإنه يغيّر عملية التمثيل الغذائي للعديد من الأدوية الأخرى، ولا ينبغي تناول نيرماترلفير ريتونافير مع أدوية أخرى مثل:
- الأميودارون (والعديد من الأدوية الأخرى المضادة لاضطراب النظم)، أو ريفامبين، أو ريفاروكسابان.
- قد تحتاج الأدوية الأخرى، مثل مثبطات الكالسينيورين، إلى تقليل الجرعة أو المراقبة الدقيقة.
- قد توقَف الأدوية مثل الستاتين مؤقتاً.
- قبل وصف نيرماترلفير ريتونافير للمرضى الذين يتناولون أدوية أخرى، يجب على الأطباء التشاور مع صيدلي متمرس لتقييم التفاعلات الدوائية المحتملة.
ريمديسفير Remdesivir
معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج المرضى في المستشفى المصابين بـ COVID-19. في تجربة عشوائية، عُيِّن 562 مريضاً خارج المستشفى مصابين بـ COVID-19 وكانوا في غضون 7 أيام من ظهور الأعراض، وكان لديهم عامل خطر واحد على الأقل لتطور المرض بشكل عشوائي لتلقي العلاج الوريدي remdesivir أو الدواء الوهمي في 3 أيام متتالية، ووجد انخفاض خطر دخول المستشفى في مجموعة الريمديسفير مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي، ولم تكن هناك وفيات في أي من المجموعتين، وبناءً على هذه النتائج، اقترحت إرشادات العلاج من NIH وجمعية الأمراض المعدية الأميركية استخدام Remdesivir كخيار للمرضى غير المقيمين في المستشفى والمعرضين لمخاطر عالية في غضون 7 أيام من ظهور الأعراض.مولنوبيرافير Molnupiravir
في المرحلة الثالثة من التجربة، كان هناك 1433 بالغاً خارج المستشفى مصابين بفيروس COVID-19 الخفيف إلى المتوسط، وكان لديهم عامل خطر واحد على الأقل للإصابة بمرض شديد، وقُسِّموا عشوائياً إما لتلقي مولنوبيرافير أو الدواء الوهمي مرتين يومياً لمدة 5 أيام، وكانت هذه الفعالية أقل من تلك التي لوحظت في تحليل مؤقت. أسباب هذا الاختلاف غير واضحة.بسبب آلية عمله، كانت هناك مخاوف نظرية من أن مولنوبيرافير قد يسبب طفرات في الحمض النووي البشري أو تسارع في تطوير متغيرات فيروسية جديدة، وخلصت إدارة الغذاء والدواء إلى أن العقار "ذو مخاطر منخفضة للسمية الجينية"، ولكنه يتطلب من الشركة المصنعة تطوير عملية لتقييم قواعد البيانات الجينية للمتغيرات الفيروسية الجديدة.
في 23 كانون الأول (ديسمبر) 2021، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأميركية (FDA) تصريحاً للاستخدام في حالات الطوارئ لعقار مولنوبيرافير لعلاج البالغين المصابين بفيروس كوفيد -19 الخفيف إلى متوسط، والذين هم في خطر كبير لتطور الأعراض، ولكن فقط إذا كانت الخيارات العلاجية الأخرى "لا يمكن الوصول إليها أو مناسبة سريرياً"، ولا ينصح باستخدامه في أثناء الحمل وغير مصرَّح به للأطفال. توصي إدارة الغذاء والدواء بأن يستخدم الأفراد في سنّ الإنجاب وسائل منع الحمل في أثناء العلاج ولمدة 4 أيام بعد آخر جرعة، وأن الذكور الذين لديهم إمكانات إنجابية والناشطون جنسياً مع إناث في سنّ الإنجاب يجب أن يستخدموا وسائل منع الحمل في أثناء العلاج، وعلى الأقل بعد 3 أشهر من آخر جرعة.
كيف تقارن علاجات العيادات الخارجية؟
لكل من العلاجات الجديدة مزايا وعيوب محتملة. بالنسبة إلى معظم الأفراد، يفضل دواء نيرماتريلفير ريتونافير بسبب فعاليته العالية وملاءمة الجرعات الفموية. ومع ذلك، ستكون هناك ظروف لا ينبغي فيها استخدام نيرماتريلفير ريتونافير بسبب التفاعلات الدوائية الخطيرة.في هؤلاء المرضى، سيكون عقار سوتروفيماب الخيار المفضل، وإذا لم يكن سوتروفيماب متاحاً، فإن ريميديسفير remdesivir هو الخيار التالي المعقول، والميزة الرئيسية لريميديسفير remdesivir زيادة كمية الدواء في هذا الوقت؛ والعيب الرئيسي هو الحاجة إلى الحقن في الوريد لمدة 3 أيام متتالية، ويعتبر الريميديسفير مناسباً بشكل خاص للاستخدام في مريض موجود بالفعل في بيئة رعاية صحية، مثل منشأة بها تمريض ماهرة، أو في وجود شخص يمكنه تركيب محاليل في المنزل، وإذا لم يكن أي من الخيارات الأخرى متاحاً أو مناسباً، يمكن وصف مولنوبيرافير مع التنبيهات الملخصة أعلاه.
علاج الأطفال والحوامل
- استُخدِم ريميديسفير Remdesivir في أثناء الحمل، ولم تظهر أي مخاوف تتعلق بالسلامة. تعتبر الأجسام المضادة وحيدة النسيلة آمنة بشكل عام في أثناء الحمل.
- لا توجد بيانات عن نيرماتريلفير في أثناء الحمل، لكن ريتونافير يعتبر آمناً على أساس الاستخدام المكثف كعلاج لفيروس نقص المناعة البشرية.
- لا ينصح باستخدام مولنوبيرافير Molnupiravir في أثناء الحمل.
- نيرماترلفير ريتونافير Nirmatrelvir-ritonavir وسوتروفيماب sotrovimab مسموح بهما للأطفال بعمر 12 عاماً فما فوق، والذين يزنون 40 كجم أو أكثر.
- تمت الموافقة على ريميديسفير Remdesivir لعلاج الأطفال في المستشفى بعمر 12 عاماً فما فوق والذين يزنون 40 كجم أو أكثر، وهو مصرَّح به لعلاج الأطفال في المستشفى الذين تقلّ أعمارهم عن 12 عاماً والذين يزنون 3.5 كجم على الأقل.
- لا ينبغي استخدام مولنوبيرافير في الأطفال.
تخصيص العلاجات عندما يتجاوز الطلب العرض
نظراً لأن العرض الحالي لخيارات العلاج للمرضى الخارجيين يتجاوز الطلب بشكل كبير، فكيف ينبغي للأطباء وأنظمة الرعاية الصحية تعظيم فوائد الأدوية الجديدة؟ ويجب إعطاء الأولوية للمرضى الأكثر عرضة للإصابة بمرض شديد. اقترحت إرشادات العلاج من المعاهد الوطنية للصحة COVID-19 مخططاً لتحديد الأولويات عندما تكون هناك قيود لوجستية أو إمداد.عندما يتجاوز عدد المرضى في الطبقة الأكثر خطورة إمدادات الأدوية، ويجب مراقبة توزيع الأدوية بشكل فعال وتعديله لضمان الاستخدام العادل (أي عدم استبعاد الأفراد الضعفاء والمحرومين)، وعندما تخفّ قيود العرض في نهاية المطاف، يجب توسيع العلاجات لتشمل عدداً أكبر من السكان.
الاتجاهات المستقبلية
لا تزال الأسئلة الرئيسية بحاجة إلى إجابة لتحسين علاج COVID-19 للمرضى خارج المستشفى، ومنها:ما فائدة العلاجات للمرضى الأقل خطورة، مثل أولئك الذين أصيبوا بعدوى بعد التطعيم؟ حيث أجريت الدراسات المذكورة مسبقاً على أفراد غير محصنين قبل ظهور متغير Omicron، ومن المحتمل أن تكون فائدة العلاج أقل بين المرضى غير المعرضين لخطر كبير للتقدم إلى مرض شديد.
ما دور العلاج المركب؟
حتى الآن، قُيِّمَت العلاجات على أنها عوامل منفردة، وهناك قلق من احتمال ظهور مقاومة فيروسية، خاصة بين المرضى الذين يعانون من كبت المناعة بشدة والذين قد يكون لديهم تكرار لفيروس السارس- CoV-2 لفترات طويلة، وهناك حاجة لمراقبة ظهور المقاومة بين المرضى الذين يتلقون علاجات أحادية جنباً إلى جنب مع التجارب لتقييم التوليفات المضادة للفيروسات.هل يمنع علاج SARS-CoV-2 انتقال الفيروس؟
وهل العلاج المبكر يقلل من الآثار الحادة بعدوى SARS-CoV-2؟ نظراً لأن العلاجات المضادة للفيروسات تكون أكثر فعالية عند استخدامها مبكراً، يجب توسيع نطاق الوصول إلى اختبار SARS-CoV-2 جنباً إلى جنب مع الأنظمة لتقديم العلاج بسرعة.بالإضافة إلى ذلك، يجب ضمان التوزيع العادل لهذه الأدوية المنقذة للحياة، ليس فقط في البلدان الغنية ولكن في جميع أنحاء العالم. إن الحاجة إلى نهج عالمي للقاحات واضح، ولكن يجب أيضاً أن تكون أيضاً للتشخيص والعلاج، ويجب معالجة حالات العدوى والمرض والوفيات العالمية من خلال استجابة عالمية منسقة، ويجب تطبيق هذا المبدأ على COVID-19، ولكن أيضاً على استراتيجيات الجائحة المستقبلية التي تكون استباقية وقائمة على الأدلة وتسترشد بالتركيز على الترابط والإنصاف والعدالة.
